2023年8月31日，岳陽廣濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（甲癌診療中心）針對(duì)版2023年《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》進(jìn)行了學(xué)習(xí)和討論例會(huì)，重點(diǎn)聚焦在分化型甲狀腺癌（DTC）術(shù)后及碘-131治療后TSH抑制治療問題。
岳陽廣濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（甲癌診療中心）特邀首席專家陳再君主任對(duì)2023年版中國指南、2015年版ATA指南（American Thyroid Association）和2019年版ESMO（European Society for Medical Oncology）指南進(jìn)行了詳細(xì)的比較解讀，并結(jié)合20余年臨床工作經(jīng)驗(yàn)分享了自己的思考與啟示。
01DTC術(shù)后TSH抑制治療現(xiàn)狀
2022年5月31號(hào)發(fā)表在《Clinical Endocrinology》的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)（Assesment of Attainment of Recommended TSH Levels and Levothyroxine Compliance in Differentiated Thyroid Cancer Patients Michael Monostra.Clin Endocrinol(Oxf)2022 May 31），接受左甲狀腺素（L-T4）抑制治療的DTC患者的TSH水平達(dá)到目標(biāo)值的患者（on target）只有29.2%，50.4%患者治療過度(over treated)，20.4%患者治療不足(under treated)。大多數(shù)患者達(dá)不到TSH目標(biāo)值，Dilek GogasYavuz博士認(rèn)為可能原因有三：①醫(yī)生在進(jìn)行TSH抑制治療時(shí)采取了過于激進(jìn)的方案，②醫(yī)生在隨訪期沒關(guān)注風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，③目前診療指南太復(fù)雜。（Michael Monostra.Most adults with thyroid cancer on levothyroxine do not reach target TSH levels[EB/OL].2022-7-12）
02歐美及中國DTC術(shù)后碘-131治療后TSH抑制治療目標(biāo)值
注：初期治療（術(shù)后1年）、隨訪期（初治期后至5-10年）。
03TSH抑制治療具體方法
1.TSH抑制治療藥物首選左甲狀腺素鈉（L-T4）口服制劑。L-T4治療的劑量采用體重公式來計(jì)算。對(duì)無伴發(fā)疾病的兒童、青少年及中年患者可直接給予目標(biāo)劑量。對(duì)50歲以上有冠心病或其他高危因素的患者，初始劑量為12.5～25.0μg/d；對(duì)合并嚴(yán)重心肌缺血、心衰、心律失常的高齡患者初始劑量可從6.25μg/d起，每次增加6.25～12.5μg/d，調(diào)整劑量的間期可延長至8～12周。
2.個(gè)別患者采用L-T4治療出現(xiàn)血清FT3低于正常參考范圍低值，而FT4高于正常參考范圍高值，可用干甲狀腺片替換部分L-T4以抑制TSH并維持血清FT3和FT4水平正常。
3.個(gè)別患者采用L-T4治療出現(xiàn)血清FT3在正常參考范圍低值，而FT4高于正常參考范圍高值，也可用干甲狀腺片替換部分L-T4以抑制TSH并維持血清FT3和FT4水平正常，因?yàn)門4與T3比較，T3對(duì)腺垂體TSH分泌的抑制作用較強(qiáng)。
4.進(jìn)行FT3、FT4、TSH檢測(cè)時(shí)采血時(shí)間建議在上午，因?yàn)檠逯蠺SH有日周期變化，血中TSH濃度清晨高而午后低?；颊邫z測(cè)日先采血后服藥，或服藥6 h后再采血，因?yàn)榭诜﨤-T4后，血清T4峰值出現(xiàn)于服藥后2～4 h，血清T4維持高于基礎(chǔ)水平可達(dá)6 h。如果口服L-T4后至采血間隔時(shí)間短，可出現(xiàn)FT4偏高。
5.對(duì)已服用L-T4較高劑量而TSH未能達(dá)到抑制目標(biāo)患者，應(yīng)詳細(xì)詢問：
（1）左甲狀腺素鈉來源，從正規(guī)醫(yī)院購買；
?。?）左甲狀腺素鈉保存方法，遮光，密封在25℃以下保存。如果不遮光、不密封及氣溫在25℃以上，左甲狀腺素鈉片可能會(huì)出現(xiàn)潮解、變質(zhì)以及融化等現(xiàn)象，造成左甲狀腺素鈉療效下降；
?。?）是否在有效期內(nèi)；
?。?）是否私自更換品牌，L-T4作為“治療窗窄”的藥物，其含量的微小變化將會(huì)引起顯著的臨床意義變化。因患者通常需終身治療，建議堅(jiān)持服用同一品牌L-T4。但是如果患者需要更換L-T4制劑，應(yīng)在咨詢醫(yī)生的情況下?lián)Q藥或更改劑量，且患者需要在換藥6周內(nèi)監(jiān)測(cè)血TSH，L-T4劑量也應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整；
?。?）服藥方法是否正確，早餐前半小時(shí)以上空腹頓服L-T4對(duì)維持穩(wěn)定的TSH水平最有利；
?。?）是否經(jīng)常漏服，對(duì)漏服患者，如漏服一劑，可在第二天服用兩倍的劑量。如漏服不止一天，應(yīng)該堅(jiān)持多天服用兩倍的劑量，直到補(bǔ)夠漏服的劑量；
?。?）是否合并用藥等；
?。?）是否有胃腸道疾病。
6.TSH檢測(cè)方法。
TSH抑制治療是否達(dá)到目標(biāo)療效，重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)FT3、FT4、TSH。血清TSH測(cè)定方法應(yīng)選擇第三代、第四代TSH測(cè)定方法（超敏感TSH測(cè)定方法），靈敏度可以達(dá)到0.01～0.001mIU/L，為實(shí)施TSH抑制治療在檢測(cè)方面提供可行性保障。
04不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)
對(duì)于擬行TSH抑制治療的患者，治療前需要進(jìn)行骨密度的測(cè)定，以及血、尿鈣磷水平和骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的檢測(cè)，并進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。需綜合評(píng)估患者的心血管功能狀態(tài)及有否動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。在長期的隨訪過程中更要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。
05TSH抑制治療有待解決的幾個(gè)問題
1.歐美及中國DTC術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)分層問題？
詳細(xì)研讀2015 ATA指南復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，將頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≤5個(gè)、淋巴結(jié)直徑＜0.2cm歸為低危，結(jié)合我國乳甲外科DTC診療現(xiàn)狀，有兩個(gè)問題值得質(zhì)疑，一是如何界定頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≤5個(gè)，二是如何界定轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑＜0.2cm。目前我國有部分乳甲外科醫(yī)生在DTC手術(shù)時(shí)僅選擇清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，易造成側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)遺漏，且多數(shù)病理科醫(yī)生在病檢報(bào)告中不提及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)直徑。
因此，在現(xiàn)階段依據(jù)2015 ATA指南復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，有可能造成DTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層不準(zhǔn)確，這又直接導(dǎo)致TSH抑制治療目標(biāo)值出現(xiàn)偏差。換言之，現(xiàn)階段ATA指南TSH抑制治療低危、中危、高危目標(biāo)值并不完全適合我國國情。
2.歐美及中國DTC術(shù)后碘-131治療后TSH抑制治療低危、中危、高危目標(biāo)值問題？
我國人種與歐美人種不同，歐美TSH抑制治療目標(biāo)值是否適合中國人？各個(gè)指南推薦的目標(biāo)值是否是目標(biāo)值？
3.低危、中危、高危抑制持續(xù)時(shí)間問題？
4.兒童及青少年DTC術(shù)后碘-131治療后TSH抑制治療問題？
目前各國指南兒童及青少年DTC患者TSH抑制治療目標(biāo)與成人相同，且沒有明確的TSH抑制治療的建議持續(xù)時(shí)間，TSH抑制治療是否影響兒童及青少年的生長發(fā)育目前尚無相關(guān)隨訪研究；有必要制定兒童及青少年DTC患者TSH抑制治療指南。
5.左甲狀腺素鈉（L-T4）劑量問題？
目前國內(nèi)使用L-T4單片劑量為50μg,因優(yōu)甲樂片體積較小，在細(xì)分劑量時(shí)難度較大，且不好保存，給精準(zhǔn)TSH抑制治療帶來了挑戰(zhàn)。
